Page mise à jour le 27 dcembre 2016

Les grandes découvertes que nous avons déjà faites

La Mutation de JAK2, une découverte importante

 

Rédacteur : Professeur Dominique VALLA Président de notre Conseil Scientifique

Les syndromes myéloprolifératifs incluent la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose idiopathique. Ils sont liés à une anomalie de la régulation de la production des cellules sanguines à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Une de leurs principales complications est une tendance, encore mal comprise, à la thrombose. Pour le territoire splanchnique (veines porte et veines hépatiques), ce risque est seulement de 1 à 5% ; d'autres facteurs doivent donc être associés. A l'inverse, un syndrome myéloprolifératif est présent dans 35% des cas de thrombose du territoire de la veine porte ; et dans 65% des cas de thrombose des veines hépatiques. La raison d'une telle prédominance est inconnue.

Face à une thrombose splanchnique il est primordial de rechercher un syndrome myéloprolifératif. Le diagnostic en est très difficile et implique des examens déplaisants : la biopsie médullaire et l'aspiration de la moelle osseuse qui permet de montrer que les cellules souches dans un milieu de culture peuvent se passer de leur facteur de croissance normalement indispensable pour produire des globules rouges (formation de colonies érythroblastiques spontanées) ; et détermination du nombre total de globule rouge de l'organisme (« masse sanguine »). Tout ceci est complexe, coûteux, long, et mal standardisé (d'où la nécessité de laboratoires experts, peu nombreux).

Au printemps 2005 (Ecoutez l'interview réalisé par Canal Académie), l'équipe de William Vainchenker et Nicole Casadevall montrait que la plupart des syndromes myéloprolifératifs sont dus à une mutation du gène de la protéine JAK2. Dans les précurseurs des cellules sanguines, cette protéine a une fonction de régulation. Normalement, la production des cellules sanguines est régulée par un « facteur de croissance » spécifique (érythropoiétine pour les globules rouges, GCSF et GMCSF pour les globules blancs, thrombopoïétine pour les plaquettes). Ces facteurs de croissance sont libérés en fonction des besoins (par exemple érythropoïétine en cas d'anémie). Ils se couplent aux récepteurs de la surface du précurseur, ce qui active la protéine JAK2 dans le précurseur, ce qui permet à son tour de mettre en route la production des cellules manquantes. La mutation V617F entraîne une activation permanente de JAK2, indépendamment de l'ordre reçu du facteur de croissance. Il en résulte une « myéloprolifération » inadaptée, permanente.

Les implications de cette découverte sont majeures :

(1) une compréhension des mécanismes conduisant au syndrome myéloprolifératif ;
(2) un test diagnostique simple sur prise de sang.
(3) l'espoir solide d'un traitement par un inhibiteur de JAK2.

Des limites existent : la mutation explique 100% des maladies de Vaquez mais seulement 50% des autres syndromes. Le diagnostic de syndrome myéloprolifératif devrait donc bientôt pouvoir se faire par une simple recherche de la mutation : positive, elle établirait le diagnostic ; négative, il faudrait faire une biopsie médullaire. Recherche de colonies érythroblastiques spontanées et masse sanguine deviendraient inutiles pour le diagnostic (mais non pour décider du traitement).

Un dernier mot important : il s'agit d'une mutation acquise au cours de la vie (mutation « somatique »), ne touchant que les précurseurs des cellules Il ne s'agit pas d'une mutation « germinale », transmise par le spermatozoïde paternel ou l'ovule maternel qui affecte alors toutes les cellules de l'organisme). Cette mutation n'est donc pas transmissible à la descendance et n'affecte pas la fratrie. Les syndromes myéloprolifératifs ne sont pas des maladies héréditaires.

Source: Professeur Dominique Valla ,Centre de Référence des Maladies Vasculaires du Foie (CRMVF) à l'Hôpital Beaujon.